پروتئین کلیدی وتسریع ابتلا به دیابت از دو روش

 محققین دانشگاه آلاباما درتحقیقی که درمجله ی Nature Medicineمنتشر شد، پروتئینی را معرفی کردند که نه تنها در سلولهای بتا دستور توقف تولید انسولین را می دهد بلکه بعد از آن  با وخیم تر شدن بیماری دیابت، شروع به تخریب سلولهای بتا می کند.

دانشمندان پروتئینی به نام TXNIPرا کشف کردند که توانایی سلولهای بتا درساخت انسولین را کنترل می کند واین پروتئین موجب مرگ سلولهای بتا در دیابت نوع 1 و 2 می شود.

دکتر Anath Shalevمی گوید: ما از دیدن عملکرد این پروتئین در ایجاد دومین مکانیزیم ابتلا به دیابت – کاهش تولید انسولین توسط سلولهای بتا –متحیر شدیم، این مکانیزم قبل از این کشف نشده بود.

در طی این تحقیق دکتر Shalevو همکارانش کشف کردند که مقادیر زیاد پروتئین TXNIP، موجب تحریک سلولهای بتا درتولید میکروRNA-204 می شود.

 از روی نقشه ی ژنتیکی DNAدر هسته ی سلول ، مولکولهایی بنام ریبونوکلئیک اسید یا RNAنسخه برداری می شوند که از روی آنها مستقیماً پروتئین هایی برای ساختن قسمتهای مختلف بدن و پیام رسانی تولید می گردد. یک نسبت بزرگ از ماده ی ژنتیکی انسان هیچ پروتئینی را کد نمی کند و بنام junk DNAمعروف است . RNAهای کوچکی که به نام میکرو RNAمعروف هستند از بخشهای junk DNAنسخه برداری می شوند و بجای تبدیل پیام آنها به پروتئین ، خود بسیار آرام  ژنهای مورد نظرشان را هدف قرار می دهند. این کار نوع دیگری از تنظیم بیان یا خاموش کردن ژن است.

دراین تحقیق داشمندان دریافتند که در پاسخ به پیام TXNIP، میکرو RNA- 204 ساخته می شود، که با عملکرد فاکتور نسخه برداری MAFAکه برای روشن کردن ژن انسولین بکار می رود، تداخل می کند. این اولین میکرو RNAیی نیست که بروی فاکتورهای نسخه برداری تأثیر می گذارد بلکه اولین فاکتورضروری برای بیان ژن انسولین درانسان محسوب می شود. با کنار هم قرار دادن شواهد مسیر ناشناخته ای که بنظر می رسید تولید انسولین را متوقف و سبب بروز بیماری می شود  به نام مسیر TXNIP/miR-204/MAFAشناخته شد.

بعد از مشخص شدن تأثیر TXNIPدر افزایش  تولید miR-204با آنالیز microarray ، دانشمندان این یافته ها را در سلولهای  بتا، جزایر پانکراس موش دیابتی یا موشهای فاقد TXNIPو جزایر انسانی فاقد  TXNIPتایید کردند.

بر اساس این یافته ها دانشمندان درسال 2013 مجدانه تلاش کردند که یک گروهجدید از داروها را برای تنظیم مقدار پروتئین TXNIPبه منظور افزایش تولید انسولین  درسلولهای بتا و افزایش طول عمر آنها، ابداع کنند.

محققین با همکاری انستیتو تحقیقاتی Southern  و متخصصین دارویی درآلاباما به غربالگری بیش از 300 هزار مولکول کوچک پرداختند. محققین به انجام  تحقیقات شیمی دارویی و مطالعات اولیه بروی مولکولهای کاندید شده پرداختند . هدف  آنها شناسایی یک ترکیب شیمیایی وانجام اولین تحقیقات بالینی بروی انسان در دانشگاه آلاباما(UAB)بود.

در آزمایشات اولیه ، مولکول مورد نظر توانست بیان ژن TXNIPرا که در سلولهای درمعرض قندخون بالا، افزایش یافته بود به حالت نرمال درآورد .

تیم تحقیقاتی دکتر Shalevهمچنین به دنبال یافتن ترکیبات آزمایشگاهی برای مداخله درسطح miR-204به جای TXNIPبودند تا بتوانند راهی را برای طراحی های درمانهای جدیدRNAبگشایند.

بازاندیشی مفاهیم کشف شده

 بیان بیش از حد ژن TXNIPیا پروتئین تعامل کننده ی thioredoxinبه عنوان یکی از مخرب ترین نیروهای پدید آورنده ی دیابت است زیرا موج افسار گسیخته ای از مولکولهای بسیار واکنش دهنده – رادیکالهای آزاد –براه می اندازد که به سلولهای بتا دستور تخریب خود را می دهند. درسلولها از اکسیداسیون برای شروع فرآیندهای سلولی از جمله ترمیم استفاده می شود.اکسیداسیون مرتبط با بیماری می تواند ذرات واکنش دهنده ای را ایجاد کند که سبب تخریب اجزاء سلول در فرآیندی بنام استرس اکسیداتیو شود.

با توقف عملکرد آنتی اکسیدان تیروکسیدین ، پروتئین TXNIPموجب ایجاد استرس اکسیداتیو می شود، سلولهای بتا در پانکراس بخصوص نسبت به استرس اکسیداتیو بسیار حساس هستند و به سمت مرگ سلولی برنامه ریزی شده در پاسخ به این  استرس اکسیداتیو پیش می روند.

دکتر Shalevمی گوید: تقاضای بیشتر تولید انسولین توسط سلولهای بتا در مواجه شدن با قند اضافه ی موجود درخون سبب افزایش استرس بر سلولهای بتا شده و نهایتاً موجب می گردد سلولهای بتا قادر به تولید مقدار کافی انسولین برای برآوردن این تقاضا  نشوند، این موضوع به افزایش قند خون و بالا رفتن تولید مقدار پروتئین TXNIPمی انجامد که نتیجه ی آن کاهش کمتر تولید انسولین و نهایتاً  مرگ سلولهای بتا است.

 درسال 2002 تیمی به سرپرستی Shalevمقاله ای را منتشر کردند که در آن نشان داده  شد افزایش مقدار قند درخون موجب افزایش یازده برابری بیان ژن TXNIPدر سلولهای بتا در پانکراس انسان می شود. درسال 2008 این تیم مشخص کرد که حذف ژن TXNIPدرموش سبب محافظت آنها در برابر دیابت نوع 1 و 2 می شود و افزایش پیام رسانی TXNIPموجب افزایش سرکوب مسیر پیام رسانی که مسئول زنده ماندن سلولهای بتا است، می شود.

این اولین مقاله ای است که نشان می دهد TXNIPبه عنوان یک تنظیم کننده ی وضعیت اکسیداسیون سلولی عمل می کند وهمچنین تنظیم بیان ژن را از طریق مکانیزیمی بر پایه ی microRNAانجام می دهد.

 دکتر Shalevمی گوید: فراتر از پیامدهای بالقوه ی این مطالعه درمورد طراحی داروی جدید برای دیابت، یافته های این تحقیق اساساً مفهوم ارتباط بین TXNIP، microRNA، بیان ژن وتولید انسولین را تغییر داده است ، این زمینه از  تحقیقات یک بار دیگر ما را مجبور می کند به تجدیدنظر درمورد مفاهیم قبلی از جمله تنظیم بیان ژن انسولین بپردازیم .

منبع: www.newswise.com